Vaistinis preparatas: Trombex
Puslapis: 13


Keli įvairios struktūros CYP450 fermentai aktyvina klopidogrelį. CYP2C19 dalyvauja susidarant, ir

veikliajam metabolitui, ir tarpiniam metabolitui - 2-okso-klopidogreliui. Remiantis ex vivo trombocitų

agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi priklausomai nuo CYP2C19 genotipo. Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sąlygoja susilpnėjusį metabolizmą. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro 85 % visų susilpnėjusios funkcijos alelių baltaodžiams ir 99 % azijiečiams. Kiti aleliai, lemiantys susilpnėjusį metabolizmą, yra CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, tačiau bendroje populiacijoje jie yra retesni.

Paskelbti bendri CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažniai išvardinti žemiau pateiktoje lentelėje.

CYP2C19 fenotipo ir genotipo dažnis

*Dažnis

*

*

*Baltaodžiai

(n ( 1356)

*Juodaodžiai

(n ( 966)

*Kinai

(n ( 573)

*

*Stiprus metabolizmas

CYP 2C19(1/(1

*74

*66

*38

*

*Vidutinio stiprumo metabolizmas

CYP 2C19(1/(2

*26

*29

*50

*

*Silpnas metabolizmas

CYP 2C19(2/(2, (2/(3 arba (3/(3

*2

*4

*14

*

*

Iki šiol CYP2C19 genotipo įtaka veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetikai buvo įvertinta 227 individams iš 7 paskelbtų tyrimų. Sumažėjęs CYP2C19 metabolizmo aktyvumas individams, kurie metabolizuoja vidutiniškai ir blogai, po 300 mg arba 600 mg pradinės dozės ir po 75 mg palaikomosios dozės pavartojimo sumažino veiklaus metabolito Cmax ir AUC iki 30 – 50 %. Mažesnis aktyvaus metabolito poveikis lėmė mažesnį trombocitų agregacijos slopinimą arba didesnį liekamąjį trombocitų reaktyvumą. Iki šiol vidutiniškai ir silpnai metabolizuojančių asmenų sumažėjęs antitrombocitinis atsakas į klopidogrelį buvo įvertintas 21 paskelbtame tyrime, kuriame dalyvavo 4520 tiriamųjų.

Santykinis antitrombocitinio atsako skirtumas tarp skirtingo genotipo grupių įvairių tyrimų duomenimis kinta priklausomai nuo metodo, pasirinkto šiai reakcijai įvertinti, tačiau paprastai jis būna didesnė negu 30 %.

Ryšys tarp CYP2C19 genotipo ir gydymo klopidogreliu rezultato buvo įvertintas 2 (angl.post hoc) klinikinių tyrimų analizėse (dalis CLARITY tyrimo n = 465] ir TRITON-TIMI 38 tyrimo [n = 1477]) bei 5 kohortiniuose tyrimuose (iš viso n = 6 489). CLARITY ir viename iš kohortinių tyrimų (n = 765; Trenk), širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų dažnis skirtingo genotipo grupėse labai nesiskyrė. TRITON-TIMI 38 ir 3 kohortiniuose tyrimuose (n = 3 516; Collet, Sibbing, Giusti), pacientams, kurių metabolizmas sutrikęs (kartu vidutiniškas ir silpnas), nustatyti dažnesni širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (mirtis, miokardo infarktas ir insultas) arba stentų trombozės lyginant su stipriai metabolizuojančiais. Penktame kohortiniame tyrime (n=2208; Simon) tokie sutrikimai buvo dažniau stebimi tik silpnai metabolizuojančiųjų grupėje.

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>