Vaistinis preparatas: Fludara
Puslapis: 9


Nustatyta, kad ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, sumažėja bendrasis vaistinio preparato klirensas. Tai rodo, kad jiems reikia mažinti dozes. Žmogaus plazmos baltymų in vitro tyrimais nustatyta, kad 2F-ara-A menkai jungiasi su baltymais.

( Žindymas



Ikiklinikiniai tyrimų, švirkščiant žiurkėms į venas, duomenys rodo, kad Fludara ir/ar jo metabolitai iš motinos kraujo patenka į pieną. Peri-/postnatalinio vystymosi toksiškumo tyrimuose fludarabino fosfatas buvo švirkščiamas žiurkėmis 1, 10 ir 40mg/kg/per parą dozėmis vėlyvuoju nėštumo ir žindymo laikotarpiu. Didelės dozės grupės palikuonims buvo sumažėjęs kūno svorio augimas ir gyvybingumas, o 4 dieną po gimdymo - sulėtėjęs griaučių brendimas. Tačiau, reikėtų atkreipti dėmesį į tai, jog į dozavimo laikotarpį įėjo ir priešgimdyminis vystymasis (žr. 4.6 skyrių).

( Fludarabino trifosfato farmakokinetika ląstelėse

2F-ara-A aktyviai pernešamas į leukemines ląsteles, kuriose jis refosforilinamas į monofosfatą, paskui į difosfatą ir trifosfatą. Trifosfatas – 2F-ara-ATP – yra pagrindinis ląstelių metabolitas ir vienintelis žinomas citotoksiškai veikiantis apykaitos produktas. Didžiausioji 2F-ara-ATP koncentracija LLL sergančių ligonių leukeminiuose limfocituose susidaro vidutiniškai po 4 valandų ir būna labai skirtinga; didžiausioji koncentracija vidutiniškai esti apie 20 µM. 2F-ara-ATP koncentracija leukeminėse ląstelėse visada būna gerokai didesnė negu didžiausioji 2F-ara-A koncentracija plazmoje; tai rodo, kad vaistinis preparatas kaupiasi veikimo vietoje. Inkubuojant in vitro leukeminius limfocitus nustatyta, kad yra linijinė priklausomybė tarp 2F-ara-A ekspozicijos (2F-ara-A koncentracijos ir inkubavimo laiko sandaugos) ne ląstelėse ir 2F-ara-ATP padaugėjimo ląstelėse. 2F-ara-ATP šalinimosi iš ląstelių tyrimas parodė, kad vidutinis pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 15 iki 23 valandų.

Ligoniams, segantiems vėžiu, nebuvo nustatyta aiškios koreliacijos tarp 2F-ara-A farmakokinetikos ir gydymo efektyvumo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

( Bendras toksiškumas

Ūminio toksiškumo tyrimais nustatyta, kad vienkartinės fludarabino fosfato dozės sukelia sunkius intoksikacijos simptomus ar mirtį, kai jos maždaug dviem laipsniais didesnės už gydomąsias. Kaip ir buvo galima tikėtis iš citotoksinio junginio, buvo pažeisti kaulų čiulpai, limfiniai organai, virškinimo trakto gleivinė, inkstai ir vyrų lytinės liaukos. Sunkių šalutinių reiškinių sukėlė dozės, artimesnės gydomosioms dozėms (faktorius 3-4); pasireiškė sunkus, kartais mirtinas neurotoksinis poveikis (žr. 4.9 skyrių).

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>