Vaistinis preparatas: Roaccutane
Puslapis: 10


Išgėrus izotretinoino, kraujo plazmoje nustatyti 3 svarbiausi metabolitai: 4-oksoizotretinoinas, tretinoinas (all-trans tretinoinė rūgštis) ir 4-oksotretinoinas. Kelių testų in vitro metu šie metabolitai buvo biologiškai aktyvūs. Klinikiniu tyrimu įrodyta, jog 4-oksoizotretinoinas reikšmingai prisideda prie izotretinoino aktyvumo (riebalų išsiskyrimas lėtėja nepaisant, kad poveikio izotretinoino ir tretinoino kiekiui kraujo plazmoje nėra). Kiti mažiau svarbūs metabolitai yra poriniai junginiai su gliukurono rūgštimi. Pusiausvyrinės koncentracijos metu svarbiausio metabolito 4-oksoizotretinoino koncentracija kraujo plazmoje būna 2,5 karto didesnė negu pirminio junginio izotretinoino.

Metabolitai izotretinoinas ir tretinoinas (all-trans retinoinė rūgštis) gali virsti vienas kitu ir tretinoino bei izotretinoino metabolizmas yra susiję. Nustatyta, jog 20 - 30( izotretinoino dozės metabolizuojama izomerizacijos būdu.

Žmogaus organizme izotretinoino farmakokinetikai gali būti svarbi enterohepatinė apytaka. Tyrimais in vitro nustatyta, kad izotretinoinas į 4-oksoizotretinoiną ir tretinoiną metabolizuojamas veikiant keliems CYP fermentams. Visi jie yra vienodai svarbūs. Izotretinoinas ir jo metabolitai reikšmingos įtakos CYP fermentų aktyvumui nedaro.

Eliminacija

Maždaug vienodas kiekis išgertos radioaktyviaisiais izotopais žymėtos izotretinoino dozės išsiskyrė su šlapimu ir išmatomis. Išgėrus izotretinoino, nepakitusio izotretinoino galutinės pusinės eliminacijos periodas spuogais sergančių žmonių organizme buvo 19 val., 4-oksoizotretinoino ( ilgesnis, t. y. vidutinškai 29 val.

Izotretinoinas yra fiziologinis retinoidas. Baigus juo gydyti, endogeninių retinoidų kiekis sunormalėja maždaug per 2 savaites.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Apie izotretinoino farmakokinetiką žmonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme duomenų yra mažai, kadangi tokiems pacientams šio preparato vartoti draudžiama. Inkstų nepakankamumas izotretinoino ir 4-oksoizotretinoino kraujo plazmos klirenso pastebimai nemažina.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis

Ūminis toksinis enteriniu būdu pavartoto izotretinoino poveikis nustatinėtas tyrimais su įvairių rūšių gyvūnais. Triušiams LD50 yra maždaug 2000 mg/kg kūno svorio, pelėms ( apie 3000 mg/kg kūno svorio, žiurkėms ( didesnė negu 4000 mg/kg kūno svorio.

Lėtinis toksinis poveikis

Tyrimu, kurio metu žiurkėms ilgiau negu 2 metus duota po 2,8 mg/kg kūno svorio arba 32 mg/kg kūno svorio paros dozė, nustatyta, jog didesnioji dozė sukėlė dalinį plikimą, padidino trigliceridų kiekį kraujo plazmoje. Graužikams pasireiškęs nepageidaujamas izotretinoino poveikis buvo labai panašus į sukeliamą vitamino A, tačiau šio vitamino sukeliamos didelės audinių ir organų kalcifikacijos žiurkėms nepastebėta, kepenų ląstelių pokyčių neatsirado.

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>