Vaistinis preparatas: TESSYRON
Puslapis: 13


Keli įvairios struktūros CYP450 fermentai aktyvuoja klopidogrelį. CYP2C19 dalyvauja susidarant ir veikliajam, ir 2-okso-klopidogrelio tarpiniam metabolitui. Remiantis ex vivo trombocitų agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi pagal CYP2C19 genotipą. Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sąlygoja sutrikusį metabolizmą. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro 85% visų sutrikusios funkcijos alelių baltaodžiams ir 99% azijiečiams. Kiti aleliai, lemiantys sutrikusį metabolizmą, yra CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, bet bendrojoje populiacijoje jie yra retesni.

Paskelbti bendri CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažniai išvardyti žemiau pateiktoje lentelėje.

CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažnis

*

*

*Dažnis (%)

*

*

*Baltaodžiai (n=1356)

*Juodaodžiai (n=966)

*Kinai (n=573)

*

*Aktyvus metabolizmas: CYP2C19*1/*1

*74

*66

*38

*

*Vidutiniškas metabolizmas: CYP2C19*1/*2 or *1/*3

*26

*29

*50

*

*Blogas metabolizmas: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3

*2

*4

*14

*

*

Iki šiol CYP2C19 genotipo įtaka klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetikai įvertinta 227 asmenims iš 7 paskelbtų tyrimų. Sumažėjęs CYP2C19 metabolizmo aktyvumas asmenims, kurie metabolizuoja vidutiniškai ir blogai, po 300 mg arba 600 mg pradinės dozės ir 75 mg palaikomosios dozės pavartojimo, sumažino veiklaus metabolito Cmax ir AUC 30-50%. Mažesnis aktyvaus metabolito poveikis lėmė mažesnį trombocitų agregacijos slopinimą arba didesnį liekamąjį trombocitų reaktyvumą. Iki šiol sumažėjusi vidutiniškai ir blogai metabolizuojančių asmenų antitrombocitinė reakcija į klopidogrelį buvo įvertinta 4520 asmenims 21 klinikinio tyrimo metu.

Santykinis antitrombocitinės reakcijos skirtumas tarp skirtingo genotipo grupių įvairių tyrimų duomenimis kinta priklausomai nuo metodo, pasirinkto šiai reakcijai įvertinti, tačiau paprastai ji būna didesnė nei 30%.

Ryšys tarp CYP2C19 genotipo ir gydymo klopidogreliu rezultato buvo įvertintas 2 vėlyvosiose (angl. post-hoc) klinikinių tyrimų analizėse (dalis CLARITY tyrimo[n=465] ir TRITON-TIMI 38 tyrimo[n=1477]) bei 5 kohortiniuose tyrimuose (bendrasis n=6489). CLARITY ir viename iš kohortinių tyrimų (n=765; Trenk), širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų dažnis skirtingo genotipo grupėse labai nesiskyrė. TRITON-TIMI 38 ir 3 kohortiniuose tyrimuose (n=3516;Collet, Sibbing, Giusti), pacientams, kurių metabolizmas sutrikęs (vidutiniškas ir blogas kartu), nustatyti dažnesni širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (mirtis, miokardo infarktas ir insultas) arba stentų trombozė, palyginti su aktyviai metabolizuojančiais pacientais. Penktojo kohortinio tyrimo (n=2208; Simon) duomenimis, tokie sutrikimai buvo dažniau stebimi tik blogai metabolizuojančių pacientų grupėje.

Farmakogenetinis patikrinimas gali nustatyti genotipus, susijusius su CYP2C19 aktyvumo pokyčiais.

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>