Vaistinis preparatas: PLATAREX
Puslapis: 9


Kadangi CAPRIE tyrimu nebuvo siekiama nustatyti įvairių pogrupių ligonių gydymo veiksmingumo, neaišku, ar nustatytieji santykinio rizikos sumažėjimo skirtumai tikri, ar atsitiktiniai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgerta vienkartinė ir kartotinės 75 mg klopidogrelio paros dozės greitai absorbuojamos. Išgėrus vieną 75 mg dozę vidutinė nepakitusio klopidogrelio koncentracija kraujo plazmoje (apytiksliai 2,2 – 2, 5 ng/ml) atsiranda maždaug po 45 minučių. Sprendžiant iš klopidogrelio metabolitų išsiskyrimo su šlapimu, absorbuojama ne mažiau kaip 50 % dozės.

Pasiskirstymas

Klopidogrelis ir jo pagrindinis kraujyje esantis neaktyvus metabolitas in vitro prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų (atitinkamai 98 % ir 94 %). Prisijungimas in vitro yra neįsotinamas plačiame koncentracijų diapazone.

Metabolizmas

Klopidogrelį intensyviai metabolizuoja kepenys. Jis yra metabolizuojamas in vitro ir in vivo dviem pagrindiniais būdais: vienu būdu dalyvaujant esterazėms klopidogrelis hidrolizuojamas į neaktyvų karboksilo rūgšties darinį (85 % kraujo plazmoje cirkuliuojančių metabolitų), kitu būdu dalyvaujant mišrių citochromo P450 oksidazių sistemai klopidogrelis iš pradžių paverčiamas tarpiniu metabolitu 2-okso-klopidogreliu. Tolesnis metabolizmo metu iš minėto tarpinio darinio suformuojamas aktyvus metabolitas klopidogrelio tiolio darinys. Metabolizmas pastaruoju būdu in vitro vyksta dalyvaujant CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6 fermentams. Aktyvusis tiolio metabolitas, kuris buvo išskirtas in vitro, greitai ir negrįžtamai jungiasi prie trombocitų receptorių, tokiu būdu slopinamas jų agregaciją.

Šalinimas

Žmogui išgėrus 14C žymėtojo klopidogrelio, per 120 valandų maždaug 50 % jo išsiskiria su šlapimu ir apie 46 % – su išmatomis. Išgėrus vienkartinę 75 mg dozę, klopidogrelio pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 6 val. Pagrindinio kraujyje esančio neaktyvaus metabolito pusinės eliminacijos laikas po vienkartinės ir po kartotinių dozių suvartojimo yra 8 valandos.

Farmakogenetika

Klopidogrelį aktyvuoja keli polimorfiniai CYP450 fermentai. CYP2C19 dalyvauja formuojant tiek aktyvų metabolitą, tiek tarpinį metabolitą, t. y. 2-okso- klopidogrelį. Klopidogrelio aktyvaus metabolito farmakokinetika ir trombocitų agregacijos slopinimas, išmatuotas trombocitų agregacijos ex vivo tyrimu, pagal CYP2C19 genotipą yra skirtingi. CYP2C19*1 alelis atitinka labai gerą funkcinį metabolizmą, o CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai atitinka redukuotą metabolizmą. 85% redukuotos funkcijos alelių baltaodžiams ir 99 % azijiečiams yra CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai. Kiti su redukuotu metabolizmu susiję aleliai apima CYP2C19*4,*5,*6,*7 ir*8, bet bendrojoje populiacijoje jie yra retesni.

Žemiau esančioje lentelėje pateikta publikuoti paplitusių CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažniai.

CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažnis

Dažnis (%)

*

*

*Baltaodžiai

(n = 1356)

*Juodaodžiai

(n = 966)

*Kinai

(n = 573)

*

*Ekstensyvus metabolizmas

CYP2C19*1/*1

*

74

*

66

*

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>