Vaistinis preparatas: Trogran
Puslapis: 9


Klopidogrelis ir pagrindinis cirkuliuojantysis jo metabolitas in vitro laikinai jungiasi prie žmogaus plazmos baltymų (atitinkamai 98 % ir 94 %). Tiek esant mažesnei, tiek didesnei vaistinio preparato koncentracijai, jungimasis in vitro neprisotinamas.

Metabolizmas

Klopidogrelis ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. In vitro ir in vivo klopidogrelis metabolizuojamas dviem pagrindiniais būdais: esterazių poveikyje pasireiškiant hidrolizei ir susidarant neaktyviam karboksilo rūgšties dariniui (taip susidaro 85 % kraujyje būnančių metabolitų) arba vykstant daugelio citochromo P450 fermentų sukeltam metabolizmui. Pirmiausia klopidogrelis virsta tarpiniu metabolitu 2-okso-klopidogreliu. Jis vėliau metabolizuojamas ir susidaro veiklusis metabolitas klopidogrelio tiolo darinys. In vitro šias metabolines reakcijas sukelia CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6. Veiklusis tiolo metabolitas (jis išskirtas in vitro) greitai ir negrįžtamai jungiasi prie trombocitų receptorių ir taip slopina trombocitų agregaciją.

Eliminacija

Žmogui išgėrus 14C žymėtojo klopidogrelio, per 120 valandų maždaug 50 % jo išsiskiria su šlapimu ir apie 46 % - su išmatomis. Išgėrus vienkartinę 75 mg dozę, klopidogrelio pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 6 valandos. Pagrindinio cirkuliuojančiojo metabolito pusinės eliminacijos laikas tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių yra 8 valandos.

Farmakogenetika

Klopidogrelį aktyvina keli polimorfiniai CYP450 fermentai. CYP2C19 dalyvauja ir veikliojo metabolito, ir tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio susidaryme. Klopidogrelio veikliojo metabolito farmakokinetika ir trombocitų agregaciją slopinantis poveikis, vertinant trombocitų agregacijos ex vivo tyrimu, skiriasi priklausomai nuo CYP2C19 genotipo. CYP2C19*1 alelis rodo visišką funkcinį metabolizmą, o CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai susiję su susilpnėjusiu metabolizmu. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro 85% funkcijos susilpnėjimą lemiančių baltaodžių žmonių ir 99% azijiečių alelių. Kiti su susilpnėjusiu metabolizmu susiję aleliai yra CYP2C19*4, *5, *6, *7, ir *8, tačiau jie bendrojoje populiacijoje pasitaiko rečiau. Žemiau esančioje lentelėje išvardytas paskelbtas įprastų CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažnumas.

CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažnumas

Dažnumas (%)

*Baltaodžiai (n=1356)

*Juodaodžiai (n=966)

*Kinai (n=573)

*

*Ekstensyvus metabolizmas: CYP2C19*1/*1

*74

*66

*38

*

*Vidutinis metabolizmas: CYP2C19*1/*2 arba *1/*3

*26

*29

*50

*

*Silpnas metabolizmas: CYP2C19*2/*2, *2/*3 arbas *3/*3

*2

*4

*14

*

*

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>