Vaistinis preparatas: Tacni
Puslapis: 18


Takrolimuzo pasiskirstymas žmogaus organizme po jo infuzijos į veną yra dvifazis. Sisteminėje kraujotakoje takrolimuzas stipriai prisijungia prie eritrocitų, todėl pasiskirstymo visame kraujyje ir plazmoje santykis yra apytikriai 20:1. Kraujo plazmoje takrolimuzas (>98,8%) prisijungia prie baltymų, daugiausia prie albumino ir ?-1-rūgščiojo glikoproteino.

Takrolimuzas plačiai pasiskirsto organizme. Pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, remiantis koncentracijos kraujo plazmoje rodmenimis, yra apytikriai 1300 l (sveikų asmenų organizme). Tai atitinka vidutinę koncentraciją visame kraujyje – 47,6 l.

Metabolizmas ir biotransformacija

Takrolimuzas intensyviai metabolizuojamas kepenyse, pirmiausia veikiant citochromo P450 3A4 izofermentui. Takrolimuzas taip pat stipriai metabolizuojamas žarnų sienelėje. Nustatyti keli metabolitai. Tyrimais in vitro nustatyta, kad tik vieno iš jų imunosupresinis aktyvumas yra panašus į takrolimuzo. Kiti metabolitai pasižymėjo silpnu imunosupresiniu aktyvumu arba išvis jo neturėjo. Sisteminėje kraujotakoje aptiktas tik vienas neveiklus metabolitas, jo koncentracija buvo maža. Tokiu būdu takrolimuzo metabolitai takrolimuzo farmakologinio aktyvumo nepapildo.

Ekskrecija

Takrolimuzo klirensas yra mažas. Sveikų asmenų organizme vidutinis bendras klirensas, nustatytas atsižvelgiant į koncentraciją visame kraujyje, buvo 2,25 l/val. Suaugusių pacientų po kepenų, inkstų ar širdies transplantacijos šis parametras buvo atitinkamai 4,1 l/val., 6,7 l/val. ir 3,9 l/val.

Nustatyta, kad po kepenų transplantacijos vaikų organizme bendras klirensas apytikriai du kartus didesnis negu suaugusiųjų po kepenų transplantacijos organizme. Tokie veiksniai, kaip sumažėjęs hematokritas ir baltymų kiekis, kurie didina laisvo takrolimuzo frakciją, arba kortikosteroidų indukuotas padidėjęs metabolizmas yra atsakingi už didesnį takrolimuzo klirensą po transplantacijos.

Takrolimuzo pusinės eliminacijos laikas yra ilgas ir kintantis. Sveikų asmenų organizme vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 43 valandos. Po kepenų persodinimo suaugusiųjų ir vaikų organizme jis apytikriai yra atitinkamai 11,7 val. ir 12,4 val., palyginti su 15,6 val. suaugusių žmonių po inkstų persodinimo organizme. Padidėjęs klirenso greitis lemia trumpesnį pusinės eliminacijos laiką transplantantų recipientų organizme.

Sušvirkštus į veną ir išgėrus žymėto 14C takrolimuzo, didžioji radioaktyvumo dalis išsiskyrė su išmatomis. Apytikriai 2% radioaktyvumo buvo pašalinta su šlapimu. Mažiau nei 1% nepakitusio takrolimuzo rasta išmatose ir šlapime, vadinasi, takrolimuzas iki išsiskyrimo beveik visiškai metabolizuojamas. Pagrindinis eliminacijos būdas ? išsiskyrimas su tulžimi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>