Vaistinis preparatas: Clopidogrel Richter
Puslapis: 13


Toliau vyksta tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio metabolizmas ir susidaro veiklusis klopidogrelio metabolitas – tiolio darinys. In vitro šis apykaitos kelias yra lydimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6 fermentų. Veiklusis tiolio metabolitas (išskirtas in vitro) greitai ir negrįžtamai jungiasi prie trombocitų receptorių, todėl slopina jų agregaciją.

Šalinimas

Žmogui išgėrus 14C žymėtojo klopidogrelio, per 120 valandų maždaug 50 % jo išsiskiria su šlapimu ir apie 46 % – su išmatomis. Po vienkartinės išgertos 75 mg dozės, klopidogrelio pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos. Pagrindinio cirkuliuojančio metabolito pusinės eliminacijos laikas tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių yra 8 valandos.

Farmakogenetika

Keli įvairios struktūros CYP450 fermentai aktyvuoja klopidogrelį. CYP2C19 dalyvauja susidarant ir veikliajam, ir 2-okso-klopidogrelio tarpiniam metabolitui. Remiantis ex vivo trombocitų agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi pagal CYP2C19 genotipą. Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sąlygoja sutrikusį metabolizmą. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro 85% visų sutrikusios funkcijos alelių baltaodžiams ir 99% azijiečiams. Kiti aleliai, lemiantys sutrikusį metabolizmą, yra CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, bet bendrojoje populiacijosje jie yra retesni.

Paskelbti bendri CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažniai išvardyti žemiau pateiktoje lentelėje.

CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažnis

*

*

*Dažnis (%)

*

*

*Baltaodžiai (n=1356)

*Juodaodžiai (n=966)

*Kinai (n=573)

*

*Aktyvus metabolizmas: CYP2C19*1/*1

*74

*66

*38

*

*Vidutiniškas metabolizmas: CYP2C19*1/*2 or *1/*3

*26

*29

*50

*

*Blogas metabolizmas: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3

*2

*4

*14

*

*

Iki šiol CYP2C19 genotipo įtaka klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetikai įvertinta 227 asmenims iš 7 paskelbtų tyrimų. Sumažėjęs CYP2C19 metabolizmo aktyvumas asmenims, kurie metabolizuoja vidutiniškai ir blogai, po 300 mg arba 600 mg pradinės dozės ir 75 mg palaikomosios dozės pavartojimo, sumažino veiklaus metabolito Cmax ir AUC 30-50%. Mažesnis aktyvaus metabolito poveikis lėmė mažesnį trombocitų agregacijos slopinimą arba didesnį liekamąjį trombocitų reaktyvumą. Iki šiol sumažėjusi vidutiniškai ir blogai metabolizuojančių asmenų antitrombocitinė reakcija į klopidogrelį buvo įvertinta 4520 asmenims 21 klinikinio tyrimo metu.

Santykinis antitrombocitinės reakcijos skirtumas tarp skirtingo genotipo grupių įvairių tyrimų duomenimis kinta priklausomai nuo metodo, pasirinkto šiai reakcijai įvertinti, tačiau paprastai ji būna didesnė nei 30%.

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>