Vaistinis preparatas: Fludarabine Actavis
Puslapis: 10


2FaraA aktyviai pernešamas į leukemines ląsteles, kur vėl prisijungus fosfatui, verčiamas monofosfatu, po to - difosfatu, dar vėliau - trifosfatu. Trifosfatas 2FaraATF yra svarbiausias ląstelės viduje esantis metabolitas ir vienintelis metabolitas, kuris veikia citotoksiškai. Didžiausia 2FaraATF koncentracija LLL sergančių ligonių leukeminiuose limfocituose nustatyta vidutiniškai po 4 valandų ir labai skyrėsi, vidutinė didžiausia koncentracija buvo maždaug 20 mikromolių. 2FaraATF koncentracija leukeminėse ląstelėse visada buvo daug didesnė nei didžiausia 2FaraA koncentracija plazmoje, tai rodo, kad vaistinis preparatas kaupiasi audiniuose taikiniuose. Leukeminių limfocitų inkubacijos tyrimai in vitro parodė, kad yra tiesinė priklausomybė tarp 2FaraA ekspozicijos už ląstelės ribų (2FaraA koncentracija ir inkubacijos trukmė) ir 2FaraATF kaupimosi ląstelėje. 2FaraATF pusinis eliminacijos iš ląstelių taikinių periodas vidutiniškai trunka nuo 15 iki 23 valandų.

Aiškaus 2FaraA farmakokinetikos ryšio su gydymo veiksmingumu vėžiu sergantiems ligoniams nenustatyta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminio toksinio poveikio tyrimų duomenimis, pavartojus vieną fludarabino fosfato dozę, atsirado sunkaus apsinuodijimo simptomų, o suvartojus maždaug du kartus didesnę už gydomąją dozę, tiriamieji gyvūnai žuvo. Kaip numatoma vartojant citotoksines medžiagas, pažeidžiami kaulų čiulpai, limfinis audinys, virškinimo trakto gleivinė, inkstai ir vyriški lytiniai organai.

Sisteminio toksinio poveikio tyrimai, kurio metu buvo vartojamos kartotinės fludarabino fosfato dozės, irgi parodė numatytą poveikį greitai vešantiems audiniams, kai buvo vartojamos didesnės už slenkstines dozės. Didinant dozę ir ilginant vartojimo trukmę, morfologiniai pokyčiai sunkėjo, bet nustatyti pokyčiai dažniausiai buvo grįžtami. Gydant fludarabino fosfatu sukaupti duomenys parodė panašias toksinio poveikio savybes žmogui, bet žmogui nustatytas papildomas nepageidaujamas poveikis, pavyzdžiui, neurotoksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Embriotoksinio poveikio tyrimai su gyvūnais parodė, kad fludarabino fosfatas daro teratogeninį poveikį. Atsižvelgus į siauras saugumo ribas tarp teratogeninės dozės gyvūnams ir gydomosios dozės žmogui ir panašumą į kitus antimetabolitus, kurie, kaip manoma, veikia diferenciaciją, gydymas fludarabino fosfatu tiesiogiai susijęs su teratogeninio poveikio rizika žmogui (žr. 4.4 ir 4.6 skyrių).

Nustatyta, kad fludarabino fosfatas sužadina chromosomų aberacijas citogenetiniuose mėginiuose in vitro ir pažeidžia DNR giminingų chromatidžių apsikeitimo mėginiuose bei didina mikrobranduolių kiekį pelių mikrobranduolių mėginiuose in vivo, bet genų mutacijų mėginiai ir dominuojančio letališkumo mėginiai su pelių patinėliais buvo neigiami. Taigi nustatyta mutageninio poveikio rizika somatinėms ląstelėms, bet tokios rizikos nenustatyta germinacinėms ląstelėms.

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>