Vaistinis preparatas: Irinotecan Vipharm
Puslapis: 15


I fazės tyrimo metu 60 pacientų, kuriems taikyta 100–750 mg/m2 30 min. intraveninės infuzijos kas tris savaites dozavimo schema, nustatyta dvifazė ar trifazė irinotekano eliminacija. Vidutinis plazmos klirensas buvo 15 l/val./m2, o pasiskirstymo tūris, kai koncentracija pastovi, (Vss): 157 l/m². Vidutinis pirmosios fazės trifazio modelio plazmos pusinės eliminacijos laikas buvo 12 min., o antrosios fazės – 2,5 val. Paskutinės fazės pusinės eliminacijos laikas buvo 14,2 val. Nustatytas SN-38 dvifazis eliminacijos profilis, kurio vidutinis galutinis eliminacijos pusinės eliminacijos laikas yra 13,8 val. Infuzijos pabaigoje, vartojant 350 mg/m2 rekomenduojamą dozę, vidutinė didžiausia irinotekano ir SN-38 koncentracija plazmoje buvo atitinkamai 7,7 µg/ml ir 56 ng/ml, o vidutinės ploto po kreive (AUC) reikšmės atitinkamai buvo 34 µg/ml×val. ir 451 ng/ml×val. SN-38 atveju paprastai pastebimas didelis farmakokinetinių rodiklių pasiskirstymas tarp pacientų.

Irinotekano farmakokinetinė populiacijos analizė buvo atlikta su 148 pacientais, sergantiems metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydomiems pagal įvairias schemas ir skirtingomis dozėmis II fazės tyrimuose. Farmakokinetiniai rodikliai, įvertinti naudojant trijų dalių modelį, buvo panašūs į užfiksuotus I fazės tyrimuose. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano (CPT-11) ir SN-38 poveikis didėja proporcingai su vartojama CPT-11 doze; jų farmakokinetika nepriklauso nuo ankstesnių ciklų skaičiaus ir vartojimo schemos.

In vitro prie plazmos baltymų prisijungia atitinkamai maždaug 65 % ir 95 % irinotekano ir SN-38.

14C žymėto vaisto masės balanso ir metabolizmo tyrimai parodė, kad daugiau nei 50 % intraveniniu būdu vartojamo irinotekano dozės yra pašalinama kaip nepakitęs vaistas, 33 % pašalinama su išmatomis daugiausia su tulžimi, o 22 % pašalinama su šlapimu.

Yra du metabolizmo būdai, kurių kiekvienu metabolizuojama mažiausiai 12 % dozės:

karboksilesterazė hidrolizuoja į aktyvų metabolitą SN-38. SN-38 daugiausia eliminuojamas gliukuronidacijos ir tolesnės tulžies ir inkstų ekskrecijos metu (mažiau nei 0,5 % irinotekano dozės). SN-38 gliukuronidas toliau tikriausiai hidrolizuojamas žarnyne.

Nuo citochromo P450 3A fermentų priklausanti oksidacija, dėl kurios atsiveria išorinis piperidino žiedas ir susiformuoja APC (aminopentano rūgšties derivatas) ir NPC (pirminio amino derivatas) (žr. 4.5 skyrių).

Pagrindinė medžiaga plazmoje yra nepakitęs irinotekanas, kartu plazmoje yra APC, SN-38 gliukuronido ir SN-38. Tik SN-38 turi žymų citotoksinį poveikį.

Irinotekano šalinimas sumažėja 40 % pacientams, kurių bilirubinemija yra 1,5-3 kartus didesnė už viršutinę normos ribą. Šiems pacientams 200 mg2 irinotekano dozės poveikis vaisto kiekiui plazmoje atitinka 350 mg/m2 dozės poveikį vėžiu sergantiems pacientams, kurių kepenų rodikliai yra normalūs.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>