Vaistinis preparatas: Irinotecan medac
Puslapis: 15


I fazės tyrimo metu 60 pacientų, kurių gydymo schema buvo 100–750 mg/m² 30 minučių infuzija į veną kas 3 savaites, nustatytas dvifazis arba trifazis irinotekano eliminacijos pobūdis. Vidutinis plazmos klirensas buvo 15 l/h/m², o pasiskirstymo plotis pasiekus pastovią koncentraciją (Vss) buvo 157 l/m². Pirmosios fazės trifazio modelio vidutinis plazmos gyvavimo pusinės eliminacijos laikas buvo 12 minučių, antrosios fazės – 2,5 valandos, ir galutinis fazės pusinės eliminacijos laikas buvo 14,2 valandos. SN-38 parodė dvifazį eliminacijos pobūdį, kai vidutinis galutinės eliminacijos pusinės eliminacijos laikas buvo 13,8 valandos. Infuzijos pabaigoje skiriant rekomenduojamą 350 mg/m² dozę, vidutinės didžiausios irinotekano ir SN-38 koncentracijos plazmoje buvo atitinkamai 7,7 mikrogramai /ml ir 56 ng/ml, o vidutinės ploto po kreive (AUC) vertės buvo atitinkamai 34 mikrogramai val. /ml ir 451 ng val. /ml. Dėl didelio individų farmakokinetinio kintamumo iš esmės stebėti SN-38 rodikliai.

Irinotekano farmakokinetikos analizė populiacijoje atlikta 148 pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydomiems įvairiais planais ir skirtingomis dozėmis II fazės tyrimuose. Farmakokinetiniai parametrai, įvertinti trijų skyrių modeliu, buvo panašūs į stebėtus I fazės tyrimuose. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano ir SN-38 poveikis proporcingai didėja didėjant vartojamai irinotekano dozei; jų farmakokinetika yra nepriklausoma nuo ankstesnių ciklų skaičiaus ir vartojimo plano.

In vitro irinotekano ir SN-38 jungimasis prie plazmos baltymų buvo atitinkamai apie 65 % ir 95 %.

Masės pusiausvyros ir metabolizmo tyrimai su 14C pažymėtu preparatu parodė, kad daugiau nei 50 % į veną skiriamo irinotekano dozės išskiriama nepakitusio preparato forma: 33 % su išmatomis, daugiausiai su tulžimi, ir 22 % su šlapimu.

Du metabolizmo keliai, kiekvienu pasisavinama mažiausiai 12 % dozės:

? Vykstant karboksilesterazės katalizuojamai hidrolizei atsiranda aktyvus SN-38 metabolitas. SN-38 daugiausiai eliminuojamas gliukuronizacijos būdu, toliau šalinamas su tulžimi ir per inkstus (mažiau nei 0,5 % irinotekano dozės). SN-38 gliukuronidas yra toliau greičiausiai hidrolizuojamas žarnyne.

? Vykstant oksidacijai, kurią skatina citochromo P450 3A fermentai, sutrūksta išorinis piperidino žiedas, susidaro aminopentano rūgšties darinys (angl. APC) ir svarbiausias amino darinys (angl. NPC) (žr. 4.5 skyrių).

Nepakitusio irinotekano plazmoje yra daugiausiai, mažiau yra APC, SN-38 gliukuronido ir SN-38. Tik SN-38 pasižymi reikšmingu citotoksiniu aktyvumu.

Pacientams, kuriems pasireiškia 1,5–3 kartus didesnė nei VNR bilirubinemija, irinotekano klirensas sumažėjęs apie 40 %. Šiems pacientams dėl 200 mg/m² irinotekano dozės vaisto poveikis plazmai gali būti lyginamas su stebėtu skiriant 350 mg/m² vėžiu sergantiems pacientams su normaliais kepenų funkcijos rodikliais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>