Vaistinis preparatas: Irinotecan Hospira
Puslapis: 13


Irinotekano farmakokinetinių savybių analizė atlikta, kai 148 pacientai, sergantys metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydyti įvairiais metodais ir skirtingomis dozėmis II fazės tyrimų metu. Farmakokinetiniai parametrai, apytikriai apskaičiuoti naudojant trijų skyrių modelį, buvo panašūs kaip ir nustatyti I fazės tyrimų metu. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano (CPT-11) ir SN-38 ekspozicija didėja proporcingai vartojamai CPT-11 dozės dydžiui ir kad jų farmakokinetika nepriklauso nuo ankstesnių gydymo ciklų skaičiaus ir vartojimo metodo.

In vitro maždaug 65% irinotekano ir 95% SN-38 jungiasi su kraujo plazmos baltymais.

Masės balanso ir metabolizmo tyrimai, atlikti vartojant 14C žymėto preparato, parodė, kad daugiau nei 50% į veną suleistos irinotekano dozės pasišalina nepakitusiu pavidalu, 33% - daugiausia išsiskiria su tulžimi bei pasišalina su išmatomis ir 22% - su šlapimu.

Yra du metabolizmo būdai, kurių kiekvienu metabolizuojama mažiausiai 12% dozės.

( Vykstant karboksilesterazės katalizuojamai hidrolizei atsiranda aktyvus SN-38 metabolitas. SN-38 daugiausia eliminuojamas susidarant jo gliukuronidui ir po to pasišalinant su tulžimi, taip pat per inkstus su šlapimu (mažiau nei 0,5% irinotekano dozės). Atrodo, kad SN-38 gliukuronidas vėliau hidrolizuojamas žarnyne.

( Vykstant oksidacijai, kurią skatina citochromo P450 3A fermentai, sutrūksta išorinis piperidino žiedas, susidaro aminopentano rūgšties darinys (APC) ir svarbiausias amino darinys (NPC).

Kraujo plazmoje daugiausia būna nepakitusio irinotekano, mažiau APC, SN-38 gliukuronidų ir SN-38. Tik SN-38 pasižymi reikšmingu citotoksiniu poveikiu.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra apie 40% mažesnis. Tokių pacientų kraujo plazmoje preparato ekspozicija nuo 200 mg/m2 kūno paviršiaus dozės būna panaši į tą, kuri atsiranda nuo 350 mg/m2 kūno paviršiaus dozės vėžiu sergančių pacientų, kurių kepenų funkcijos parametrai normalūs, kraujyje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatyta, kad in vitro chromosomų aberacijos CHO ląstelėse ir in vivo pelių mikrobranduolių tyrimų metu irinotekanas ir SN-38 pasižymi mutageniniu poveikiu. Tačiau Ames testo metu mutageninio poveikio nepastebėta.

Žiurkėms, kurioms 13 savaičių kartą per savaitę buvo duodama didžiausia 150 mg/m2 kūno paviršiaus dozė (perpus mažesnė už dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), 91 savaitę po preparato dozavimo pabaigos, nuo gydymo priklausomų navikų neatsirado.

Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinis poveikis tirtas pelėms, žiurkėms ir šunims. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškė kraujodarai ir limfinei sistemai. Šunims prasidėjo vėlyvasis viduriavimas, susijęs su žarnyno gleivinės atrofija ir židinine nekroze. Jiems pasireiškė ir alopecija. Šie pokyčiai buvo laikini, sunkumas priklausė nuo dozės dydžio.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sorbitolis

Pieno rūgštis

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>