Vaistinis preparatas: LOFRADYK
Puslapis: 13


Klopidogrelį aktyviną keletas polimorfinių CYP450 izofermentų. CYP2C19 veikia ir veikliojo metabolito, ir tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio atsiradimą. Klopidogrelio veikliojo metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis poveikis, išmatuotas ex vivo trombocitų agregacijos mėginiais, skyrėsi priklausomai nuo CYP2C19 genotipo. CYP2C19*1 alelis užtikrina pilną funkcinį metabolizmą, o CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai lemia silpnesnį metabolizmą. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 alelius turi 85 % baltųjų, kurių alelių funkcija susilpnėjusi, ir 99 % azijiečių. Kiti aleliai, kurie susiję su silpnesniu metabolizmu, yra CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, bet jie bendrojoje populiacijoje pasitaiko rečiau. Literatūroje nurodomi dažnų CYP2C19 fenotipų ir genotipų paplitimo dažniai nurodyti toliau esančioje lentelėje.

CYP2C19 fenotipo ir genotipo dažnis

Dažnis (%)

*Baltieji (n = 1356)

*Juodaodžiai (n = 966)

*Azijiečiai (n = 573)

*

*Metabolizuoja stipriai: CYP2C19*1/*1

*74

*66

*38

*

*Vidutinio stiprumo metabolizmas: CYP2C19*1/*2 ar *1/*3

*26

*29

*50

*

*Metabolizuoja silpnai: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ar *3/*3

*2

*4

*14

*

*

Iki šiol CYP2C19 genotipo įtaka klopidogrelio veikliojo metabolito farmakokinetikai įvertinta 227 asmenims 7 tyrimų metu. Dėl silpnesnio CYP2C19 veikiamo metabolizmo asmenų, kurių organizme metabolizmas yra vidutinio stiprumo arba silpnas, organizme veikliojo metabolito Cmax ir AUC išgėrus įsotinamąsias 300 mg ar 600 mg dozes ir vartojant palaikomąsias 75 mg dozes, sumažėjo 3050 %. Dėl mažesnės veikliojo metabolito ekspozicijos susilpnėjo trombocitų slopinimas ir sustiprėjo likusių trombocitų reaktyvumas. Iki šiol pacientų, kurių organizme metabolizmas yra vidutinio stiprumo arba silpnas, antitrombocitinio atsako į klopidogrelį susilpnėjimas aprašytas 21 tyrimo, kuriuose dalyvavo 4520 tiriamųjų, raporte. Antitrombocitinio atsako santykinis skirtumas grupėse pagal genotipą skirtinguose tyrimuose buvo įvairus ir priklausė nuo metodo, kuris naudotas atsako įvertinimui, bet dažniausiai buvo didesnis kaip 30 %.

Kaip CYP2C19 genotipas siejasi su gydymo klopidogreliu baigtimi, buvo įvertinta dviejų klinikinių tyrimų duomenų vėlyvosiomis (angl., post hoc) analizėmis (CLARITY tyrimo dalis [n = 465] ir TRITONTIMI 38 [n = 1477]) bei 5 kohortos tyrimais (iš viso n = 6489). CLARITY ir vieno kohortos tyrimo (n = 765, Trenk) duomenimis, kardiovaskulinių reiškinių dažnis atsižvelgiant į genotipą reikšmingai nesiskyrė. TRITONTIMI 38 ir 3 kohortos tyrimų (n = 3516, Collet, Sibbing, Giusti) duomenimis, pacientams, kurių metabolizmas buvo sutrikęs (vidutinio stiprumo arba silpnas), kardiovaskuliniai reiškiniai (mirtis, miokardo infarktas, insultas) arba stento trombozė pasireiškė dažniau, palyginti su pacientais, kurių organizme metabolizmas stiprus. Penktos kohortos tyrimo (n = 2208, Simon) duomenimis, tik pacientų, kurių organizme metabolizmas silpnas, grupėje nustatytas reiškinių padažnėjimas.

<<< Ankstesnis puslapis    Kitas puslapis >>>